Лечение коронавирусных инфекций является достаточно сложной клинической задачей. Известно, что в процессе биологической эволюции природа наделила организм человека прекрасным механизмом сопротивления вирусным атакам, который реализован в системе белков-цитокинов — интерферонов (ИФН).
История полипептидов интерефрона началась более 60 лет назад, когда Алик Айзекс и Джин Линдеманн открыли явление вирусной интерференции: инфицированные вирусом клетки вырабатывали белок, ингибирующий рост этих вирусов. Интерферон вызывает как врожденные, так и системные реакции в организме в ответ на вирусную атаку [1].
Интерфероны I типа (ИФН-α, ИФН-β экспрессируют интерферон-стимулированные гены (ИСГ), стимулируют антигенпрезентирующие функции макрофагов, усиливают синтез цитокинов, повышают активность естественных киллеров (NK-клеток) и дендритных через протеинкиназы , накапливается олигоаденилатсинтетаза, что приводит к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты – она активирует клеточную эндонуклеазу, разрушающую молекулы вирусной РНК.
Рисунок 1. Схема противовирусного действия интерферона
Исследованиями установлено, что увеличение продукции ИФН I типа наблюдается через 30–40 минут после проникновения вируса в клетку [2,3].
В 1981 г. S. Levin и соавт впервые выявили врожденные и приобретенные нарушения системы интерфероновой защиты, связанные с низким уровнем эндогенного синтеза интерферонов. Французские исследователи C. Le Page и соавт доказали, что острая вирусная инфекция характеризуется повышенным уровнем ИФН, более 70% клеток в организме находятся в статусе противовирусного режима, но при тяжелых формах вирусных заболеваний интерфероновая система организма испытывает функциональную депрессию и дефицит интерферона. Депо интерферона в организме отсутствует. В.В. Малиновская и соавт. (2005) уточнили, что острая вирусная инфекция также приводит к транзиторной иммуносупрессии и истощению пула интерферонов в организме [4,5,6].
В процессе эволюции коронавирусы, как и другие вирусы, выработали молекулярно-биологический механизм ингибирования ИФН в клетках. Белок вируса гриппа NS1 может блокировать экспрессию генов ИФН I и III типа, а белок PA-X подавляет экспрессию генов клеточного иммунного ответа – ингибирует синтез протеинкиназы R, важного фактора противовирусной защиты, типов ИФН. I и III отвечают за синтез этого фермента [7.8].
Новый коронавирус SARS-CoV-2 на начальной стадии инфекции также блокирует синтез ИФН через белок ORF9b [9, 10]. Кроме того, у коронавирусов есть фермент эндорибонуклеаза, с помощью которого они подавляют раннюю активацию ИФН как в эпителиальных клетках, так и в макрофагах. Белок S вируса связывается с лектинами иммунных клеток, подавляет функцию макрофагов и Т-лимфоцитов [11,12,13].
Таким образом, механизм блокирования эндогенного синтеза ИФН коронавирусами, повреждение вирусом SARS-CoV-2 как эпителиальных клеток, так и макрофагов, отсутствие «депо» ИФН являются достаточными основаниями для введения экзогенного интерферона в организм как средства профилактики и лечение ОРВИ и COVID-19. 19. Интерфероны (ИФН) показали клиническую эффективность при лечении различных вирусных инфекций и широко используются для лечения пациентов с COVID-19 [14,15,16]
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлено множество препаратов, как природного рекомбинантного ИФН, так и его индукторов. Наиболее популярны среди клиницистов препараты рекомбинантного интерферона — α2b с антиоксидантами (токоферола ацетат — витамин Е и аскорбиновая кислота — витамин С), гель, мазь, ректальные суппозитории, выпускаемые в лекарственных формах [17,18,19].
Антиоксиданты успешно борются с окислительным стрессом, уничтожают свободные радикалы, передавая им свободные электроны, в связи с чем свободные радикалы теряют свои агрессивные окислительные свойства.
Аскорбиновая кислота (витамин С) выполняет биологические функции восстановителя и кофермента в некоторых метаболических процессах; обладает сильными антиоксидантными свойствами. Токоферола ацетат (витамин Е) относится к группе жирорастворимых веществ. Его основная функция заключается в нейтрализации свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток и тканей человека. Кроме того, токоферол является прекрасным химическим проводником. Благодаря малому размеру молекулы и липофильности он легко проникает через трансэпидермальные барьеры и может способствовать проникновению в организм других активных веществ, таких как интерферон.
Антиоксиданты повышают противовирусную активность рекомбинантного человеческого IFN-α-2b в 10–14 раз, что позволяет достичь высокого терапевтического эффекта даже при минимальной дозе.
Однако применение низких доз экзогенного интерферона не всегда клинически оправдано, особенно при интраназальных лекарственных формах, которые в большинстве случаев содержат низкую дозу 3000 МЕ/мл.
При интраназальном введении водный раствор ИФН сталкивается с гидрофобной слизью в полости носа. При этом образуются капли раствора, которые слабо взаимодействуют с несмачиваемой поверхностью слизи и под действием силы тяжести, при вертикальном положении больного, эти капли скатываются с полости носа.
Рисунок 2. Взаимодействие раствора препарата с гидрофобной назальной слизью
Применение лекарственной формы ИФН в виде геля позволяет дозированно вводить препарат, преодолевая гидрофобную слизь в полости носа, при этом, по данным исследований, активное вещество высвобождается из геля равномерно в течение 5 часов [20].
Рисунок 3. Кинетические кривые высвобождения действующего вещества из гелевых композиций
Лекарственная форма ИФН в виде ректальных суппозиториев позволяет вводить действующее вещество непосредственно в системный кровоток, минуя ферментативную функцию печени, поскольку липофильные неионизированные молекулы свободно проникают через слизисто-эпителиальный барьер ампулы непосредственно к лимфатические и кровеносные сосуды, затем в большой круг кровообращения.
Важно!
Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при приеме внутрь, в связи с чем повышается биодоступность лекарственного вещества. Еще один плюс суппозиториев в том, что ректальный путь введения не вызывает побочных эффектов.
Биодоступность препаратов в виде ректальных суппозиториев в количестве 80% наступает через 20 мин и сравнима с инъекционными формами.
Рисунок 4. Биодоступность различных лекарственных форм
http://900igr.net/up/datas/207727/015.jpg
Результаты исследований свидетельствуют о том, что сочетанное применение ректальной и местной форм ИФН α-2b (суппозитории + гель) позволяет добиться положительных результатов, что можно увидеть при рассмотрении клинического эффекта лечения ОРВИ:
-
сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астении,
-
снижается количество бактериальных осложнений,
-
ускорить достижение клинической ремиссии.
Положительные клинические эффекты обычно сопровождаются положительной динамикой показателей иммунной системы.
Таб. Сравнительная характеристика купирования клинических симптомов гриппа при применении рекомбинантного интерферона α2b с антиоксидантами (суппозитории) и умифеновиром (М±m)
Ткань
Группа
Пациенты
(чел.)
Продолжительность лихорадочного периода (дни)
Исчезновение головной боли (дни)
Облегчение ринита
(дней)
Хватит кашлять
(дней)
Рекомбинантный
интерферон α2b с антиоксидантами
(суппозитории)
Опытная группа
п=30
1,54±0,13
1,4±0,12
2,61±0,18
4,03±0,31
Умифеновир
(капсулы)
Группа сравнения
п=40
2,13±0,16
2,1±0,11
3,15±0,31
5,68±0,28
Рисунок 5. Снижение температуры в конце первых суток у больных, принимавших рекомбинантный интерферон α2b с антиоксидантными суппозиториями и капсулами умифеновира (в%)
Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (суппозитории + гель) обеспечивает положительную клиническую динамику и является эффективной и безопасной терапией больных ОРВИ и гриппом [21,22].
Рисунок 6. Опыт применения рекомбинантного ИФН-α-2b с антиоксидантами в суппозиториях + гелевых формах
*Основная группа — лица, принимавшие ИНФ α-2b с антиоксидантами;
Группа сравнения — лица, применявшие стандартную терапию
На сегодняшний день предложено несколько основных схем лечения COVID-19 с использованием рекомбинантного интерферона-α2b. Поэтому китайские авторы предлагают дозы для разных возрастных групп от 1 200 000 МЕ до 10 000 000 МЕ/сут. Меньшие дозы будут недостаточны для подавления развития вирусной инфекции, а лишь замедлят распространение вируса в организме [23].
Российские ученые также проводят научные исследования по разработке методов применения высоких доз рекомбинантного ИФН-α2b с антиоксидантами в дозе от 1 млн МЕ до 3 млн МЕ 2 раза в сутки в виде ректальных суппозиториев, с параллельным введением геля в дозе 4000 МЕ 5 раз в сутки.
Таким образом, из представленных данных можно сделать вывод, что рекомбинантный ИФН-α2b с антиоксидантами обладает доказанной противовирусной активностью в отношении ОРВИ и новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Библиография:
1. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные проблемы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М.: МИА, 2014
2. Мордштейн М., Нойгебауэр Э., Дитт В и соавт. Лямбда-интерферон делает клетки эпителия дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта устойчивыми к вирусным инфекциям // J. Virol. 2010. Т. 84. № 11. С. 5670–5677.
3. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки в иммунной системе. СПб: Наука, 2000).
4. Левин С., Хан Т. Оценка интерфероновой системы человека при вирусных заболеваниях // Клин. Опыт Иммунол. 1981 Т. 46. Нет. 3. С. 475-483.).
5. Le Page C., Genin P., Baines MG, Hiscott J. Активация интерферона и врожденный иммунитет, Rev. Иммуноген. 2000. Т. 2. № 3. С. 374–386.
6. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. // Руководство для врачей. М.: ИНКО-ТНК, 2005).
7. Калюжин О.В., Понежева Ж.Б., Семенова И.В. Субпопуляции лимфоцитов, уровень интерферонов и экспрессия их рецепторов у больных хроническими гепатитами В и С: зависимость от типа вируса и степени фиброза // Терапевтическая архив. 2017. Т. 89. №1. 11. С. 14–20
8. García-Sastre A. Индукция и уклонение интерфероновых ответов I типа вирусом гриппа // Virus Res. 2011. Т. 162. №1. 1–2 стр. 12–18).
9. Чаннаппанавар Р., Фер А.Р., Виджай Р и соавт. Дисрегуляция интерферона типа I и воспалительные моноцитарно-макрофагальные ответы вызывают летальную пневмонию у мышей, инфицированных SARS-CoV // J. Immunol. 1 мая 2016 г., 196 (1 дополнение) 63.10)
10. Ёриюки Конно и др. // SARS-CoV-2 ORF3b является мощным антагонистом интерферона, активность которого дополнительно повышается за счет встречающегося в природе удлиненного варианта. // BioRxiv, 12 мая 2020 г.; дои: 10.1101/2020.05.11.088179
11. Дэн X., Аарон Вол А., Яфан Чен Ю., Кристина Кесели Р.Р., Мэтью Хакбарт М., Роберт С. Меттельман Р.С и др. антагонисты коронавирусного интерферона по-разному модулируют ответ хозяина во время репликации в макрофагах // https://www.biorxiv.org/content/10.1101/782409v1.full Написано 25 сентября 2019 г).
12. Chen C., Zhou Y., Wang DW SARS-CoV-2: потенциальная новая этиология фульминантного миокардита // Herz. 2020;10.1007/s00059-020-04909-z doi:10.1007/s00059-020-04909-z
13 Фабрицио Чиодо и др. // Новое ACE2-независимое углеводное связывание шиповидного белка SARS-CoV-2 с лектинами хозяина и микробиотой легких. // BioRxiv, 14 мая 2020 г.; DOI: 10.1101/2020.05.13.092478)
14. Fan-Ngai I, Lung K-Ch., Yuk_Keung Tso E et al. Тройная комбинация интерферона бета-1b, лопинавира-ритонавира и рибавирина в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19: открытое рандомизированное исследование 2 фазы // The Lancet, 2020,
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
15. Xie X., Yuanliang Jiang Y., Yuan Zeng Y., Liu H. Противовирусная комбинированная терапия лопинавиром/ритонавиром, арбидолом и интерфероном-α1b при COVID-19 //Int.Med.Press, 2020, doi: 10.3851/ IMP3362
16 Ян Цзо и др. аомбинированная терапия лопинавиром/ритонавиром и интерфероном может помочь сократить продолжительность вирусовыделения у пациентов с COVID-19: ретроспективное исследование в двух назначенных больницах в Аньхое, Китай //Journal of Medical Virol., 2020, https://doi орг /10.1002/jmv.26127
17. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Понежева Л.О. Клинико-иммунологический эффект комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b при лечении острых респираторных вирусных инфекций // РМЖ. Медицинский обзор. 2018 № 8 (II) С. 62–66.
18. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. — Смоленск, 2002. — 245 с.
19. Суровенко Т.Н., Присеко Л.Г. Применение препаратов интерферона и его индукторов в амбулаторной педиатрической практике // Тихоокеанский медицинский журнал, 2018, № 4, с. 79–83
20. Гладкая Ю.В., Лосенкова С.О. Биофармацевтическое исследование степени высвобождения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината из интраназального геля методом диализа // Вестник Смоленской медицинской академии, 2018, Т.14, №1. 4, с.165-170
21. Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Парфенов В.В. Клиническое действие препарата Виферон при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых // Альманах клинической медицины. 2014 № 35. С. 109–115
22. Малиновская В.В., Коржов И.В., Мосягин И.Г. Актуальные аспекты противовирусной терапии ОРВИ и гриппа в воинских коллективах // Морская медицина. 2020. Т. 6, № 1. С. 15–00, http://dx.doi.org/10.22328/2413-5747-2019-5-4-15-23.
23. Zhi-Min Chen1, Jun-Fen Fu1, Qiang Shu, Ying-Hu Chen1 и др. аекомендации по диагностике и лечению респираторной инфекции у детей, вызванной новым коронавирусом 2019 г. // World Journal of Pediatrics (2020) 16:240–246 https://doi.org/10.1007/s12519-020-00345-5
