Эксперт рассказал, как России справиться без западных лекарств

Сложнее всего заменить лекарства для онкобольных

Несмотря на то, что лекарства и медицинская техника не являются санкционными товарами, некоторые фармацевтические компании приняли решение вывести часть лекарств с российского рынка или вовсе его покинуть. Но это еще полбеды. Клинические испытания новых препаратов, разработанных западными компаниями, в России также проводиться не будут. Те, что были начаты до 24 февраля 2022 года, будут доработаны, а вот препараты, которые сегодня находятся на ранней стадии разработки, в нашу страну уже не поступают. В основном это инновационные препараты для лечения онкологических, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и орфанных заболеваний. Мы не сразу почувствуем их нехватку, но обязательно почувствуем. Есть ли выходы из этой ситуации? Почему в этом может помочь математическое моделирование? Об этом в беседе с обозревателем «МК» рассказал руководитель Научно-образовательного центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета Кирилл Песков.

— Кирилл, многие известные иностранные фармацевтические компании приняли решение прекратить клинические испытания новых препаратов в России. Какие области медицины это затронет в первую очередь?

— В первую очередь речь идет о разработке новых инновационных лекарственных средств. И в принципе, если мы говорим об инновационных лекарствах, в наступающем году серьезных проблем у нас пока не будет. В фарме такие процессы идут достаточно медленно, особенно когда речь идет о разработке инновационных препаратов — на их вывод на рынок уходят годы. Клинические исследования начинаются за несколько лет до подачи заявки на регистрацию лекарства. На сегодняшний день большинство западных компаний не объявили о своем уходе с российского рынка, они лишь приостановили инвестиции. Они сохранили здесь своих сотрудников, не урезали расходы на маркетинг и свободно продавали ранее зарегистрированные препараты, а также те препараты, в клинических испытаниях которых принимали участие российские пациенты (КТ. 

Но это точно не продлится долго. Эти вещества, разработка которых только началась, не могут дойти до нас. Первый этап зарубежной разработки в нашей стране в основном не проводится, а пациентам проводят только КТ 2 и 3 этапа. И отсутствие российских пациентов в таких исследованиях в ближайшие годы может оказать негативное влияние. По российскому законодательству, чтобы зарегистрировать новый препарат на нашем рынке, в исследовании должны обязательно участвовать наши пациенты — хоть небольшое количество, но обязательно. Но клинических испытаний, которые начнутся в 2022 или 2023 году и далее, не будет. А поскольку российский рынок не очень большой по сравнению с китайским или японским, это не принесет больших убытков глобальным фармкомпаниям. И даже если в будущем политическая обстановка нормализуется, далеко не факт, что в России решатся на запуск дополнительных клинических исследований, чтобы соответствовать нашим регуляторным требованиям.

— Требования по проведению локальных клинических исследований в России для регистрации иностранных лекарств были введены всего несколько лет назад, верно?

— Это произошло еще в 2010 году, чтобы стимулировать рынок клинических исследований в России, и это действительно сработало. Многие западные фармацевтические компании активно включали наших пациентов во многие клинические исследования: иногда российские пациенты составляли до 25-30% участников клинических исследований, и это было связано с тем, что качество наших исследований высокое, а цена ниже чем в Европе.

Так получилось, что раньше у нас был устоявшийся рынок, где за все новое и оригинальное отвечали западные фармкомпании, а российские компании пытались занять нишу дженериками. В итоге с точки зрения разработки лекарств негласные правила рынка были таковы: российской фармацевтике не нужно ничего изобретать. Наши компании в совершенстве научились делать копии — дженерики и биоаналоги. Теперь все изменилось. Понятно, что в новых условиях можно попытаться изменить законы или использовать механизмы параллельного импорта, но это не даст нам полноценного технологического суверенитета в фарминдустрии, а без этого трудно гарантировать бесперебойный доступ российских пациентов к лучшие варианты лечения.

— Но ведь мы приняли программы «Фарма-2020», а потом программы «Фарма-2030». Задача состояла в том, чтобы за несколько лет разработать 100 оригинальных российских препаратов. А теперь получается, что де-факто реализовывались совсем другие цели?

— Около года назад я и мои коллеги, имеющие опыт разработки оригинальных препаратов, подробно проанализировали портфолио мировых фармкомпаний — это открытые данные, они отображаются на сайтах компаний, есть полная информация о какие разработки и какие исследования проводятся. Мы рассмотрели эти данные с акцентом на раннее развитие: что было заложено в клиническую разработку в 21-22 года; которым завершился 1 этап КИ. То есть разработки, которые могут выйти на российский рынок в течение ближайших 3-5 лет, но которые в силу действующих ограничений могут быть недоступны российским пациентам. Результаты исследования нас даже немного удивили…

Интересно, но даже если посмотреть на количество проектов на ранней стадии клинических испытаний, то сейчас наблюдается явный отход от классических малых молекул (лекарств с легко воспроизводимыми химическими формулами), которых было большинство 5-6 лет назад , 70 процентов, к крупным молекулам — биологическим продуктам, которые гораздо сложнее скопировать. Сейчас именно такие разработки занимают более 70% ранних стадий исследований. К сожалению, такими инновационными разработками занимаются буквально 3-4 российские фармкомпании. 

— Значит, сейчас производители переориентировались на выпуск биопрепаратов, которые ранее считались слишком сложными и дорогими в разработке и производстве, чтобы отдавать им значительную часть портфеля?

— Да. Глобальные разработчики сейчас отдают приоритет новым видам лекарств. Например, в онкологии это конъюгированные антитела, доставляющие мощные малые молекулы или радиоактивные агенты непосредственно к опухоли. Существуют биспецифические препараты, позволяющие взаимодействовать с несколькими белками-мишенями одновременно. Такие вещества уже доказали свою эффективность и все чаще регистрируются на Западе. Интересно, что если раньше такие препараты применялись в основном для лечения онкологических заболеваний, то сейчас они используются все шире, и такая связь с нозологиями исчезает. Когда работаешь над отдельными проектами, например в онкологии, думаешь, что это какая-то разовая акция, и нет впечатления, что в сфере произошел технологический переход. А оказывается, мы живем в период именно таких изменений в лекарствах! Все чаще появляются успешные примеры использования генетически модифицированных клеток в качестве терапевтического средства или генной терапии для лечения различных орфанных заболеваний. И все это развивается настолько интенсивно, что сегодня мировые фармацевтические компании отдают приоритет разработке больших молекул.

— Раньше, да и сейчас такие вещества относились к разряду дорогих. Такое повышенное внимание к ним со стороны фармацевтической стороны должно привести к снижению цен на них?

— Конечно, их стоимость намного выше, чем для малых молекул. Но практика показывает, что новые технологические платформы иногда могут быть даже дешевле малых молекул. Например, так называемые антисмысловые РНК, которые активно используются, например, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний при дислипидемии, могут быть дешевле по стоимости, чем малые молекулы.

Кроме того, себестоимость производства здесь не является основным фактором, определяющим конечную цену. Для инновационного препарата конечная стоимость больше зависит от того, сколько фармацевтическая компания потратила на разработку. И здесь многое определяется тем, как та или иная фармкомпания выстраивает свою научно-технологическую вертикаль. Как принимаются научные решения, как снижаются затраты на процесс разработки, сколько пациентов участвует в исследованиях и многое другое.

А в стоимость успешных проектов также входит то, сколько ресурсов фармкомпания тратит на неудачные проекты. Теперь в среднем по отрасли компания считается успешной, если она выводит на рынок 7% своих клинических проектов. То есть, если на первом этапе было исследовано сто молекул и 7 из них были успешно зарегистрированы, исследовательская деятельность фармацевтической компании будет считаться прибыльной. Проблема в том, что затраты на 93 неудачные разработки никто не возместит, а расходы на них тоже войдут в стоимость 7 удачных.

— По вашим анализам, если посмотреть на первые фазы клинических испытаний, какие препараты сейчас лидируют?

— Онкология всегда была на первом месте в последние 15-20 лет, причем с серьезным отрывом. Что еще можно отметить: много интересных разработок по аутоиммунным заболеваниям — как распространенным, так и редким заболеваниям. Эндокринология также остается приоритетной. Появляются как новые молекулы с известным механизмом действия, так и с новой комбинацией выигрышных фармакологических свойств, такие как биспецифические антитела. Если говорить об орфанных заболеваниях, то наши компании действуют на опережение и имеют ряд действительно инновационных и перспективных генных терапий, когда терапевтически восстанавливается работа над отсутствующими в патологии белками. Мы уже подняли такую ​​технологическую платформу в нескольких фармкомпаниях. И хотя больных с такими заболеваниями очень мало, излечить некоторые формы гемофилии или спинальной мышечной дистрофии возможно. Разработка таких препаратов всегда сопровождается дополнительными трудностями, так как сложно найти достаточное количество пациентов для доказательной КТ.

— Что касается орфанных заболеваний, то с клиническими испытаниями все будет очень сложно, если мы будем проводить их отдельно от остального мира? Куда везти больных?

— Это действительно глобальная проблема, но даже если мы не можем набирать пациентов в Европе или США для российских разработок, нас никто не ограничивал в проведении исследований в других странах. Основная проблема здесь не столько в количестве пациентов, их всегда будет мало, сколько в том, насколько наукоемкий дизайн КИ вы хотите использовать. В этой области как раз можно активнее использовать математическое моделирование, чтобы предложить более научно грамотный дизайн исследования.

— В чем отстают наши фармацевтические компании?

— Если говорить о недостатках, то я хочу сказать о недостаточном развитии некоторых технологических платформ. Наши компании неплохо умеют делать маленькие молекулы. Но таких проектов в мире меньше. А когда мы говорим о новых платформах — биспецифических антителах, адресной доставке, генетически модифицированных клетках, малых интерферирующих или антисмысловых РНК — это отдельные проекты в наших компаниях или академических центрах, хотя сейчас они в целом преобладают в промышленности. Биспецифические антитела буквально 2-3 проекта в клинической разработке. Ни у кого нет проектов по конъюгатам антител, и я не видел конкурентных разработок малых интерферирующих РНК. Есть несколько мощных лабораторий генно-модифицированных клеток, но это сложно сравнить с тем бумом, который сейчас в США и Китае (Китай в последние годы обогнал даже США в проектах с генно-модифицированными клетками.

Еще одним моментом является недостаточное внедрение современных научных подходов в процессы разработки и принятия решений, таких как использование фармакометрии, математического моделирования и методов искусственного интеллекта. Достаточно пальцев на одной руке, чтобы сосчитать российские фармацевтические компании, которые пытаются быть по-настоящему инновационными и конкурировать с западными. К сожалению, это очень мало для такой большой страны, как наша, и для того места, которое занимают фармацевтика и биотехнологии в грядущем технологическом укладе.

— На фоне всего происходящего власти, вероятно, начнут активно использовать механизм принудительного лицензирования, что не приветствуется в развитых странах. Они просто начнут копировать молекулы без разрешения правообладателей….

— Я не юрист, а всего лишь ученый, и не вижу в этом проблем. Если фармкомпания где-то за пределами Запада разрабатывает действительно эффективное лечение и по каким-то политическим причинам не выводит препарат на наш рынок, то думаю логично, что наши разработчики не должны быть искусственно ограничены и должны иметь возможность взять разработку и скопировать это. Но вопрос, в том числе и как в таких условиях доказать, что копия сделана правильно? Если в процессе воспроизводства вносятся модификации, то необходимо провести по существу полноценный цикл разработки, то есть самостоятельно создать оригинальный препарат, и доказать врачам и пациентам, что скопированный препарат ничем не хуже, чем в Запад, а может и лучше. Это стереотип, что наши дженерики хуже западных. Поверьте, если соответствующие КТ сделаны правильно, и их результаты опубликованы, у нас не должно быть таких вопросов. Для меня ключевой вопрос в том, насколько наши фармкомпании готовы к такому грамотному копированию.

— Без чего мы рискуем остаться через 5-10 лет?

— Если не вкладываться, то без большого класса препаратов, которые сложно и долго воспроизводить. Это, в первую очередь, разработки в области онкологии, иммунологии, неврологии и нейродегенеративных заболеваний. В мире изучаются многие препараты на основе биспецифических антител, в том числе для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, обезболивания, эндокринологических нарушений…

— Есть ли пути решения этой глобальной проблемы?

— Насколько я понимаю, единственный способ избежать этого — побуждать наши фармкомпании работать не так, как они привыкли, но делать акцент на самостоятельных и оригинальных разработках. Государство много для этого делает, но есть сферы, где мы заметно отстаем. Например, когда речь идет о регулировании разработки лекарств, хотя в последнее время есть значительный прогресс: мы синхронизировали свои требования с европейскими, но пока этого недостаточно. Возникает острая необходимость внедрения более наукоемких технологий разработки, таких как математическое моделирование и фармакометрия. Поощрять фармацевтические компании быть более научными и открытыми в своей исследовательской деятельности. На данный момент мы можем выбирать для себя, по какому пути идти — путем упрощения (только копирование, или параллельный импорт) или мы, наконец, приступим к разработке собственных лекарств в количестве, достойном нашей страны. Пандемия показала: когда жареный петух клюет, мы можем. И это не фантастика. Китай примерно так же пошел лет 10 назад и многого добился в фармацевтике, не надо изобретать велосипед.

— Насколько важно математическое моделирование в фармацевтической отрасли?

«Это один из немногих способов сделать процесс фармацевтической разработки более наукоемким, а значит, более экономичным и успешным. Разработка лекарств — очень консервативная область, строго говоря, разработчик всегда должен максимально подробно доказать, что лекарство одновременно эффективно и безопасно. А для этого всегда необходимо провести несколько клинических исследований, на которые могут уйти годы и даже десятилетия. Математическое моделирование – это возможность доказать эффективность и безопасность на меньшем количестве экспериментальных данных, то есть с меньшими затратами и, что более важно, временными затратами, более рационально использовать данные клинических испытаний и точнее определить действие препарата. Не все врачи, к сожалению, любят и ценят математику, но она действительно может помочь. Например, при разработке орфанных препаратов. Традиционно для клинических испытаний требуются две когорты пациентов: группа лечения и контрольная группа плацебо. И определенное количество пациентов для достижения статистической значимости. Что может дать математическое моделирование? В качестве проверки можно использовать математическую модель. Группа плацебо будет в виде математической модели, построенной на основе исторических данных. Это частный пример, но можно с уверенностью сказать, что использование фармакометрических подходов является отраслевым стандартом, то есть используется сейчас практически во всех проектах.  

— Значит, математическое моделирование ускорит вывод новых разработок на рынок?

— Да, безусловно. Несмотря на весь консерватизм. Это способ проводить исследования более рационально, сокращая их время, используя меньшее количество пациентов, но извлекая из них больше информации, и в то же время создавая более разумную доказательную базу действия лекарства.

— Он уже используется?

— На Западе уже 30 лет эти подходы используются как стандарт для ответа на ряд ключевых вопросов, таких как обоснованность дозировки или составление инструкции по применению препарата. Это пока не распространено в нашей стране, и только 3-4 фармкомпании начинают внедрять такие методы. Будем надеяться, что к ученым прислушаются — и математическое моделирование будет активно использоваться в фармацевтических разработках.